Consideratii privind tratamentul epilepsiei idiopatice refractara la anticonvulsivantele clasice

Cu o prevalenta in populatia canina estimata intre 0.5%-5% [1, 2] si de 0.5% in populatia felina [2]epilepsia se prezinta ca fiind una dintre cele mai frecvente patologii neurologice ale animalelor de companie, avand o evolutie episodica ce are ca substrat o activitate electrica neuronala excesiva si hipersincrona in anumite regiuni din encefal.

Cauzele sunt putin elucidate, cunoscuta fiind predispozitia genetica a anumitor rase dar si asocierea fenomenelor epileptice cu diferiti stimuli fie din mediu, fie nutritionali, toxici, neoplazici, traumatici.   Fiziopatologia epilepsiei este conturata de un dezechilibru intre excitatia si inhibitia neuronala, avand ca principalii actori   L-glutamat-ul cu rol de excitator al activitatii neuronale si acidul gama amino butiric (GABA) cu rol inhibitor al activitatii neuronale. Utilizandu-se o tehnica de micro-dializa, cantitati reduse de GABA si crescute de glutamat au fost evidentiate in lichidul cefalo-rahidian al cainilor epileptici [3, 4 ].

Cum bine se stie, in prezent, criza epileptica ca entitate morbida este abordata terapeutic mai ales medicamentos si mai putin prin metode non-farmacologice.

Tratament

Tratamentele medicamentoase se realizeaza  prin administrarea de lunga durata a fenobarbitalului (3-5 mg/kg/zi) sau bromurilor ( bromura de potasiu/ de sodiu) in doze de 20-40 chiar 60 mg/kg/zi. [5] Exceptand diversele efecte adverse ale substantelor mentionate mai sus, dar deloc de neglijat, unii clinicieni se confrunta adesea cu o lipsa de eficacitate terapeutica, crizele continuand sau reaparand in ciuda administrarii anticonvulsivantelor. Reactia fireasca este sa se creasca dozele, sa se incerce combinarea celor doua sau chiar „racolarea” de noi substante (vezi benzodiazepinele). In acest context efectele adverse devin cu adevarat alarmante fiind de cele mai multe ori fatale.

Cauzele comune ale esecului terapeutic pot fi legate de alegerea incorecta a substantei active si de doza (de exemplu cand pacientul si-a marit masa corporala), de lipsa unei monitorizari a nivelului de substanta activa sau metaboliti din organism. De asemenea, toleranta medicamentoasa, declansarea unor patologii hepatice sau/si renale, lipsa de colaborare din partea proprietarului si nu in ultimul rand erorile de diagnostic contribuie la rezultatele slabe.

Lipsa raspunsului terapeutic poate avea si o componenta psihologica manifestata mai ales asupra proprietarului ce isi pierde toleranta la numarul si modul de desfasurare a crizelor (important factor emotional stresor) si alege sa abandoneze sau chiar  sa eutanasieze animalul suferind.

In aceste conditii se impune necesitatea utilizarii si evaluarii eficacitatii clinice a unor noi substante active ce pot compensa deficitul terapeutic al fenobarbitalului si al bromurilor si prezinta un risc minim pentru pacient.

Studii experimentale

Un studiu recent [6], a testat eficacitatea pregabalinei pentru astfel de cazuri de esec al raspunsului terapeutic la anticonvulsivantele clasice. Pregabalina este succesorul gabapentin-ului, un GABA analog utilizat in epileptologia umana si in tratamentul algiilor cu origine neuropatica. Pregabalina reduce influxul de calciu la nivelul terminatiilor nervoase, descreste cantitatea de glutamat la nivelul sinapsei si mareste productia si eliberarea de GABA prin aceea ca produce o crestere a activitatii enzimei decarboxilaza a acidului glutamic [7].

Studiul a cuprins 11 caini suspecti de epilepsie idiopatica, ce nu au raspuns in mod adecvat la fenobarbital, bromura de potasiu sau o combinatie intre cele doua. Acestia au fost tratati cu pregabalina, 3-4 mg/kg/per os, la fiecare 8 ore, timp de 3 luni. Numarul si frecventa  crizelor epileptice a fost cuantificat timp de 3 luni inainte de inceperea tratamentului si 3 luni din momentul primei administrari de pregabalina. Rezultatele au fost incurajatoare, 9 caini raspunzand pozitiv la tratament prin reducerea numarului de crize la jumatate fata de perioada de dinaintea tratamentului. Efecte adverse au fost inregistrate la 10 dintre subiecti si au constat in stari de ataxie si sedare dar  fara a necesita  intreruperea medicatiei.

Alte doua grupuri de cercetatori au raportat independent, rezultate incurajatoare in tratamentul epilepsiei refractare utilizand preparatul zonisamid. Zonisamid-ul este un anticonvulsivant de uz uman, ce a intrat pe piata din USA in anul 2000 si este folosit in terapia epilepsiei la adulti si in sindromul Lennox. Mecanismul de actiune nu este clar, dar se presupune ca reduce nivelul proteinelor de transport al GABA si mareste nivelul proteinelor implicate in transportul glutamatului. Cu alte cuvinte, inhiba preluarea GABA de la nivelul sinapsei si creste metabolizarea si eliminarea glutamatului din aceeasi sinapsa neuronala [8].

Studiile  publicate in 2004 [9] si 2007 [10], au fost realizate pe un numar de 12, respectiv 13 caini ce prezentau niveluri serice adecvate de fenobarbital si bromura de potasiu in schimb raspunsul clinic nu era cel scontat. Zonisamid-ul a fost administrat ca terapie adjuvanta alaturi de anticonvulsivantele clasice, pe o perioada cuprinsa intre 4 si 17 luni.  Doza medie utilizata a fost de 8.9 mg/kg, la fiecare 12 ore.

Rezultate

Rezultatele primului studiu indica o reducere a mediei numarului de crize cu 81,3% la 7 pacienti din 12. Alti 5 caini au prezentat o crestere a frecventei crizelor iar 6 dintre ei au prezentat efecte adverse usoare, caracterizate de ataxie si voma.

Al doilea experiment a cuantificat rezultatele de la 11 din cei 13 caini intrati in studiu. Din cei 11, noua au avut rezultate evaluate ca pozitive observandu-se o reducere a frecventei crizelor cu o medie de 70% fata de perioada anterioara tratamentului. Enzimele hepatice nu au cunoscut modificari notabile in decursul tratamentului iar efectele adverse si in acest caz au fost tranzitorii.

Relevanta clinica a acestor studii indica un posibil efect benefic al pregabalinei si al zonisamid-ului, atunci cand sunt folosite in monoterapie sau in combinatie cu alte anticonvulsivante, in controlul ictusului epileptic idiopatic rezistent. Cercetari aditionale, pe un esantion mai larg de pacienti si o supraveghere „a la long” a posibilelor efecte adverse alaturi de  o modulare a dozelor/specii sunt necesare pentru a clarifica eficacitatea si utilitatea pregabalinei si a zonisamid-ului in cazurile de epilepsie idiopatica refractara la anticonvulsivantele clasice.

Referinte:

Dr. Medic Veterinar  - Alexandru Parlog